武汉大学黄赞团队发现丙酰辅酶A代谢降低增强代谢重编程促进肝细胞癌发生
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阅读： 2022/12/12 13:30:36
多种代谢物的改变是肝细胞癌(HCC)代谢重编程的独特特征。然而，包括丙酰辅酶a (Pro-CoA)在内的大多数代谢物在代谢重编程和肝癌发生中的功能是未知的。本研究旨在分析Pro-CoA代谢如何影响这些过程。
2022年11月30日，武汉大学黄赞及张鹏共同通讯在Journal of Hepatology（IF=30）在线发表题为“Decreased propionyl-CoA metabolism facilitates metabolic reprogramming and promotes hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究表明丙酰辅酶A代谢减少加强了代谢重编程并促进肝细胞癌(HCC)发生。
HCC代谢重编程已在基因组、转录组、蛋白质组和代谢组水平上得到表征。一般范式认为糖酵解(Warburg效应)、谷氨酰胺水解、核苷酸和脂肪酸合成的增加促进HCC。相反，HCC在氧化磷酸化、β-氧化和三羧酸(TCA)循环中表现出异质性，其作用尚不明确。肝癌细胞如何适应和协调代谢改变的不同方面以支持肿瘤的起始和进展仍然是一个未解决的问题。同时，许多代谢物的改变被认为是HCC诊断生物标志物或治疗靶点。然而，包括丙酰辅酶A(Pro-CoA)在内的大多数代谢物在代谢重编程和肝癌发生中的作用尚不清楚。
该研究表明ALDH6A1下调导致Pro-CoA及其衍生物丙酰-左旋肉碱(PLC)的降低与HCC密切相关。功能上，ALDH6A1介导的Pro-CoA代谢抑制肝癌增殖破坏肝癌发生；ALDH6A1醛脱氢酶活性对其功能必不可少，而Pro-CoA羧化酶通过消除Pro-CoA而拮抗ALDH6A1功能。
机制上，ALDH6A1介导的Pro-CoA代谢影响癌症中枢碳代谢损害能量代谢：ALDH6A1催化产生的Pro-CoA竞争性抑制柠檬酸合成酶(CS)活性，降低了TCA循环通量，损害了线粒体呼吸和膜电位，导致ATP产能降低。Pro-CoA代谢还产生2-甲基柠檬酸(MCA)，模拟Pro-CoA抑制CS活性，损害线粒体呼吸和HCC增殖。
机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）
作者总结这项研究提出Pro-CoA、PLC和MCA可能是诊断和治疗HCC的新型代谢生物标志物，Pro-CoA代谢可能为HCC治疗提供潜在靶点。本研究为HCC发生中的代谢重编程提供了新见解，为研发HCC治疗策略提供新思路。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.11.017
转自：“iNature”微信公众号
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