Seminars in Cancer Biology: 结直肠癌中转录因子、免疫检查点抑制剂和干性特征的复杂网络
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阅读： 2023/2/24 9:35:04
背景：
肿瘤免疫受多种机制调节，包括免疫细胞表达的被称为免疫检查点的共刺激和/或共抑制分子。在结直肠癌(CRC)中，CTLA-4、LAG3、TIM-3和PD-1是参与肿瘤发生发展的主要共抑制检查点。另一方面，转录因子和肿瘤干细胞活性的失调在CRC的耐药性发展和转移性疾病的传播中起主要作用。
简介：
2023年1月，来自卡塔尔哈马德·本·哈利法大学健康和生命科学学院的Said Dermime教授课题组在Seminars in Cancer Biology（IF: 17.0）杂志上发表题为“The complex network of transcription factors, immune checkpoint inhibitors and stemness features in colorectal cancer: A recent update”的文章[1]。在这篇综述中，作者描述了这些转录因子的调节如何影响CRC对治疗的反应。还重点讨论了肿瘤干细胞在肿瘤转移和化疗耐药中的作用，并讨论了靶向干细胞以防止其致瘤作用的临床前和临床方法。最后，作者提供了免疫检查点抑制剂在CRC中的临床应用的最新进展，并讨论了转录因子对免疫抑制检查点表达的调节作用，特别是PD-1和PD-L1分子。
主要结果：
CRC中转录因子的失调和对治疗的反应。
CRC中的转录因子。
越来越多的证据表明，许多转录因子在包括CRC在内的癌症中失调。事实上，在CRC的肿瘤发生过程中，很少有转录因子可以作为癌基因或抑癌基因发挥作用。作者将首先讨论致癌转录因子，然后总结肿瘤抑制因子。
致癌转录因子。具有致癌潜能的转录因子促进肿瘤发生的几个特征，包括细胞生存和生长、血管生成、上皮间质转化(EMT)和耐药，这些都与不良预后和生存率下降有关。
信号转导和转录激活因子(STAT)。STAT通路包括一个转录因子家族，被鉴定为STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B和STAT6。这些转录因子主要通过Janus激酶(JAK)或酪氨酸激酶受体(RTK)被细胞因子、激素和生长因子激活。一旦被激活，磷酸化STAT蛋白进行二聚化，然后它们转位到细胞核，进一步诱导靶基因的转录。STAT通路通过上调细胞周期调节因子(cyclins D1/D2, c-Myc)，凋亡抑制因子(Mcl-1, Bcl-XL)和血管生成诱导因子(血管内皮生长因子(VEGF))编码基因的表达促进肿瘤的发生。虽然JAK/STAT通路参与了不同类型细胞的各种生理功能，但JAK/STAT的持续激活可促进肿瘤的转化和生长。事实上，在癌症中，STAT的过度激活主要是由JAK或RTK的异常刺激或负性调节因子的抑制引起。因此，一些研究报告了在人类实体瘤中STAT的过度激活，尤其是STAT3和STAT5。
肿瘤抑制转录因子。
一些转录因子通过调节特定靶基因如p53、RUNX家族转录因子3 (RUNX3)、FOXO3a和Krüppel-like因子4 (KLF4)的基因表达发挥肿瘤抑制作用。在本文中，作者描述了少数可因遗传或表观遗传改变而下调的转录因子在CRC中的作用，这些转录因子可驱动肿瘤的发生和发展。
P53。P53是一种肿瘤抑制基因，在多种恶性肿瘤中发生突变，在临床上与肿瘤的进展和转移相关。MDM2和MDMX是P53的主要负调控因子。在正常生理条件下控制致癌潜能并维持细胞内p53水平。P53信号通路是几乎所有肿瘤的标志，它通过一系列磷酸化过程来激活与DNA修复、细胞周期阻滞(如p21、Cdkn1a)和凋亡(如Bax)相关的靶基因的表达。P53的失活可以由基因的直接突变或通过其通路的失调间接引起。
RUNX3。Runt相关转录因子(RUNX)包括RUNX1、RUNX2和RUNX3，它们通常是TGF-β超家族的下游效应因子。其中，RUNX3在细胞增殖、凋亡、血管生成、细胞侵袭等方面发挥重要作用。RUNX3可能通过参与Wnt致癌和TGF-β抑癌信号通路参与结肠癌的发生发展。据报道，RUNX3在CRC细胞系和临床CRC样本中由于启动子高甲基化而沉默。结直肠息肉中RUNX3启动子高甲基化导致的失活被认为是结直肠癌进展的主要分子事件。
图1：CRC的致癌和肿瘤抑制性转录因子
癌症干性特征及其对治疗反应的影响。
CRC干细胞(CRCSCs)在CRC进展、耐药和复发中的作用。
多项研究在不同的肿瘤模型中指出了CSCs在肿瘤生长、细胞增殖、放化疗抵抗和转移播散中的作用。癌细胞远处转移是一个复杂的过程，包括原代癌细胞脱落并浸润循环系统、组织侵袭、细胞增殖，最后是血管生成。在CRC中，肝脏是癌细胞转移的主要靶器官，其次是肺。值得注意的是，转移性肿瘤是由称为迁移性肿瘤干细胞(MCSCs)的csc亚群形成的。Gao等分离并鉴定了介导器官特异性转移的两个MCSCs亚群;CD110+ MCSCs介导结直肠癌肝转移，CDCP1+ MCSCs更易发生结直肠癌肺转移。表达CD110的CSCs被血小板生成素吸引，增强其自我更新能力，促进肝转移。CDCP1可使CRCSCs种植到肺内皮细胞，促进结直肠癌肺转移。
CRCSCs的治疗靶向。
由于CSCs与肿瘤的进展、耐药和复发有关，因此被认为是很有前景的肿瘤治疗靶点。目前，针对CRCSCs的多种治疗方法正处于临床前或临床试验阶段。CSCs的免疫学特征表明，它们是免疫编辑过程各阶段的主要参与者，并且是免疫特权细胞，这主要是由于主要组织相容性复合体(MHC-I/II)的表达缺陷。事实上，白血病、胶质母细胞瘤和乳腺肿瘤干细胞已被发现驱动辅助性T细胞(Th)向Th2表型极化，并逃避自然杀伤(NK)细胞的细胞毒性活性。然而，有研究表明，在CRCSCs中缺乏MHC-I分子的表达使其容易受到NK细胞的细胞毒性作用。例如，CRCSCs的免疫抑制特性可能主要与免疫系统对其识别能力较低和/或存在免疫抑制环境有关。此外，CRCSCs可以通过增加免疫检查点配体PD-L1来逃避免疫系统，PD-L1与T细胞表面的受体PD-1结合，导致T细胞耗竭和功能障碍。许多其他的逃逸机制和信号通路在肿瘤干细胞中被激活并导致免疫赦免状态。因此，开发靶向这些特定通路的新方法，恢复和增强抗肿瘤免疫反应对根除肿瘤干细胞极其重要。
图2：靶向CRCSCs的治疗策略
免疫检查点抑制剂(ICIs)在CRC中的应用。
ICIs作为可切除CRC的新辅助或辅助治疗。
在其他类型肿瘤研究结果的鼓舞下，2期NICHE试验检测了ICIs作为可切除结肠癌新辅助治疗的疗效。在本研究中，dMMR或pMMR肿瘤患者术前接受了单剂伊匹单抗和两剂纳武利尤单抗治疗，主要目的是安全性和可行性。患者对治疗的耐受性良好，所有患者均无延迟地接受了根治性切除术，达到了主要终点。20例dMMR患者均达到病理缓解，其中12例达到病理完全缓解(pCR)， 15例pMMR患者中4例达到pCR。这些数据表明，新辅助ICI可能在CRC的dMMR亚群中发挥重要作用。
另一方面，最近在接受抗PD-1单克隆抗体dostarlimab单药治疗的局部晚期(ⅱ期和ⅲ期)dMMR直肠癌患者中进行的一项开创性2期研究报告了显著结果。在这项研究中，12例患者完成了计划的6个月dostarlimab疗程，并接受了至少6个月的随访。12例患者(100%; 95%可信区间，74~100)达到完全缓解，且磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)、内镜评估、直肠指检或活检均无肿瘤证据。显然，需要更长的时间来评估缓解持续时间，但这些结果高度提示dMMR局部晚期直肠癌对ICIs治疗高度敏感。
检查点抑制剂的转录调控。虽然ICIs可用于晚期癌症治疗，且临床结局显著，但超过50%的患者未能从该疗法中获益。对这种治疗策略的抵抗可能部分源于肿瘤微环境中共抑制性免疫检查点的表达上调。包括AP-1、IRF1、MYC和STAT在内的转录因子被认为是PD-1/PD-L1和CTLA-4表达的“主要调节因子”。
结论和展望：
综上所述，我们知道不存在普遍的治疗方法，每个人都有其特定的基因组、转录组、蛋白质组、表观遗传和生理组成，未来的研究方向应该集中在基于这些个体细节的筛选，开发更个体化的治疗方法，并有可能根除癌症或延长生存期。综上所述，个体化治疗是CRC和整个癌症领域的最终前提。
原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1044-579X(23)00001-9
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