苏州大学附属第一医院血液科吴德沛、薛胜利、邱桥成教授课题组绘制血液恶性肿瘤FLT3基因突变谱指导其靶向治疗
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阅读： 2023/6/9 15:38:24
Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）基因是血液恶性肿瘤中最常见的突变基因之一。经典的FLT3突变类型包括位于近膜区（JMD）和TKD1区域的内部串联重复突变（ITD）以及位于酪氨酸激酶区D835/I836密码子的点突变（TKD）。在临床上，针对FLT3突变的靶向药物可有效抑制FLT3激酶活性并控制疾病的进展，在FLT3突变阳性的急性髓系白血病（AML）患者治疗中起到了重要作用。
近年来，随着二代测序（NGS）技术在临床上的应用日渐广泛，越来越多位于非突变热点区域的非经典FLT3点突变及其他突变形式在急性髓系白血病（AML）及其他血液恶性肿瘤如急性淋巴系白细胞（ALL）、骨髓增生异常综合征（MDS）中被相继报道。然而，这些FLT3非经典突变事件在血液恶性肿瘤中的具体发生率、突变类型构成、临床意义以及靶向治疗的有效性等诸多问题尚不明确。
2023年5月，苏州大学附属第一医院血液科吴德沛、薛胜利、邱桥成教授课题组与苏州卫生职业技术学院刘松柏教授共同通讯在英国血液学会会刊British Journal of Haematology 上联合发表了一篇题为“Mutation spectrum of FLT3 and significance of non-canonical FLT3 mutations in haematological malignancy”的研究论文，该论文的前期结果在2022年第64届ASH年会中进行了口头报告（Abstract #595）。该研究绘制了在NGS检测模式下AML、ALL和MDS患者的FLT3突变图谱，提出了FLT3突变的全新分类并揭示了非经典突变的临床价值，对伴有FLT3非经典突变的血液肿瘤患者的临床治疗具有重要参考指导意义。
该研究借助869名血液恶性肿瘤患者在NGS检测技术下的FLT3突变信息，绘制了AML、ALL和MDS患者的FLT3突变图谱，并根据突变类型与激酶活性差异提出了FLT3突变的全新分类，据此分类AML、ALL和MDS的FLT3突变构成具有显著不同（图1）。
图1. FLT3突变新分类
同时，该研究构建了代表性的非经典突变并验证了其激酶活性及其对FLT3靶向药的敏感性。结果表明位于JMD区的缺失突变的FLT3激酶活性与野生型FLT3相似，而位于TKD1区的缺失突变及位于TKD2区域的非经典ITD突变有着较高的激酶活性。而且，FLT3靶向药索拉菲尼、奎扎替尼对这些非经典突变的磷酸化水平均有较强抑制效果，该结果丰富了对于非经典FLT3突变生物学属性的认识。此外，该研究综合当下和既往研究结果，进一步绘制了经基础研究验证具备激酶活性的非经典FLT3突变图谱，用于指导临床靶向治疗选择（图2）。
图2. 具有激酶活性的非经典FLT3突变
该研究首次系统地绘制了基于NGS检测技术下的血液恶性肿瘤FLT3突变谱，探究了非经典突变的临床价值，并独创性地提出了FLT3突变的全新分类，进一步丰富和汇总了非经典FLT3突变的激酶活性状态，为该类患者的靶向治疗提供了参考。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.18877
转自：“iNature”微信公众号
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