Cell Discov | 吉林大学杨永广及刘文涛发现PPARδ是控制调节性B细胞发育和免疫抑制功能的关键转录因子
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阅读： 2023/6/25 15:12:49
IL-10+调节性B细胞(Bregs)在癌症免疫治疗中发挥着重要作用，它们的存在是阴性结果的一个指标。
2023年6月8日，吉林大学杨永广及刘文涛共同通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“PPARδ inhibition blocks the induction and function of tumor-induced IL-10+ regulatory B cells and enhances cancer immunotherapy”的研究论文，该研究表明PPARδ抑制阻断肿瘤诱导的IL-10+调节性B细胞的诱导和功能，并增强癌症免疫治疗。
近年来，肿瘤免疫治疗取得了革命性的进展，取得了显著的效果。根据作用机理可大致分为两类。一种是通过使用免疫检查点(例如，PD-1/PD-L1)阻断剂来恢复或正常化先前存在的抗肿瘤免疫反应。尽管这种治疗方法在实验和临床上都是有效的，但它只对“热”肿瘤有效，这只占癌症患者的一小部分。另一种方法是通过树突状细胞(DC)和T细胞激活的激动剂，如CD40激动剂mAbs，引发和激活抗肿瘤免疫反应，它有可能将冷肿瘤转化为热肿瘤。
新出现的证据表明，肿瘤相关的免疫抑制B细胞或调节B细胞(Bregs)的存在限制了癌症免疫治疗的疗效。然而，B细胞也被报道引发抗肿瘤免疫。与这些相互矛盾的发现相一致的是，在其他研究中也发现B细胞消耗无效或有害。这些发现表明肿瘤相关的B细胞是一个高度异质性的群体，由免疫刺激B细胞和免疫抑制B细胞组成。因此，了解肿瘤诱导的Bregs和开发特异性抑制Bregs的策略至关重要。Bregs主要由它们的效应分子来定义。与调节性T细胞(Tregs)不同，Tregs的产生、表型和功能都已被很好地识别，而Bregs的分化和表型仍然非常难以捉摸，这使得特异性Bregs失活非常具有挑战性。
PPARδ在表面表型为CD24hiIgDlo/?CD38lo或CD24hiIgDlo/?CD38hi的IL-10+ Bregs中高度表达（图源自Cell Discovery ）
该研究发现在小鼠和人类中，PPARδ在CD19+CD24hiIgDlo/?CD38lo或CD19+CD24hiIgDlo/?CD38hi表型的肿瘤诱导的IL-10+ Bregs中显著上调，并且PPARδ的表达水平与它们产生IL-10和抑制T细胞活化的潜力相关。B细胞中PPARδ的基因失活会损害IL-10+ B细胞的发育和功能，使用PPARδ抑制剂治疗可减少肿瘤和CD40参与对IL-10+ Bregs的诱导。重要的是，用抗CD40或抗PD1抗体进行免疫治疗可以显著改善B细胞中PPARδ缺乏的肿瘤小鼠或用PPARδ抑制剂治疗的结果。该研究表明，PPARδ是IL10+ Bregs的发育和功能所必需的，为选择性阻断Bregs和改善抗肿瘤免疫治疗提供了新的有效靶点。
吉林大学第一医院博士研究生陈晨和和马佳男为本文的共同第一作者，杨永广教授和刘文涛副教授为本文的共同通讯作者，该研究是在来自国家重点研发计划、国家自然科学基金、吉林省自然科学基金、吉林省人社厅、吉林省科学发展基金和吉林大学白求恩医学部等经费的支持下完成的。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41421-023-00568-6
转自：“iNature”微信公众号
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