EMBO Rep | 河北大学吴琛/刘秀华/闫珍珍揭示核仁纤维蛋白FBL通过YBX1调控BRCA1表达促进同源重组修复的作用机制

• 阅读： 2023/7/28 18:14:05

  多种内外源因素可引起细胞内DNA损伤，其中DNA双链断裂（DSB）是最严重的一种类型，威胁基因组稳定性。同源重组（HR）是修复DNA双链断裂（DSB）的主要途径，在维持基因组稳定性方面发挥重要作用。肿瘤细胞增强对DSB修复的能力是其获得生长优势和对化疗药物耐药的机制之一。因此，发现在DNA损伤修复中发挥重要作用的蛋白，并揭示其调控机制，对解决化疗耐药问题和寻找癌症治疗靶点具有重要意义。核纤维蛋白（FBL）是一种保守的核仁甲基转移酶，参与核糖体生物发生、细胞增殖等过程。然而，FBL在DNA损伤应答中的作用和机制尚不清楚。

  2023年7月25日，生命科学学院吴琛教授、刘秀华教授和闫珍珍研究员共同通讯在EMBO Reports 杂志发表了题为"FBL promotes cancer cell resistance to DNA damage and BRCA1 transcription via YBX1"的研究成果。该研究发现，FBL缺失会导致HR修复缺陷，增加肿瘤对DNA交联剂的敏感性。FBL通过促进YBX1的核转位，增强BRCA1的表达，从而促进HR修复，且这一过程不依赖于FBL的甲基转移酶活性。该研究揭示了FBL促进DNA损伤修复进而调控肿瘤耐药的分子机制，为克服肿瘤化疗耐药提供了潜在的治疗靶点。

  通过利用TCGA数据库和IP/MS、RNA Seq和CHIP-qPCR等多种实验方法，该研究得出以下结论：（1）FBL在多种癌症中高表达，并促进癌细胞对DNA损伤药物的耐药性；（2）FBL与YBX1相互作用增强了YBX1与BRCA1启动子的结合，促进BRCA1的表达，从而提高DNA损伤修复能力，这一过程并不依赖于FBL的甲基转移酶活性；（3）FBL/YBX1/BRCA1信号轴在同源重组介导的DNA损伤修复中发挥关键作用。此外，研究还发现FBL缺失显著抑制异种移植小鼠模型的肿瘤生长，并增强肿瘤对DNA损伤药物MMC的敏感性，这表明FBL有望成为癌症治疗的潜在靶点。综上，该研究揭示了FBL参与DNA损伤修复的分子机制，阐明了FBL-YBX1-BRCA1轴促进HR修复途径的关键作用。本研究为深入FBL与DNA损伤修复的调节关系以及靶向DNA损伤修复途径的肿瘤治疗提供了新思路。

  FBL应答DNA损伤调控BRCA1表达的作用机制模式图 （图源自 EMBO Reports ）

  河北大学生命科学学院硕士研究生孙晓蕊和博士研究生高聪文为本文的共同第一作者。河北大学生命科学学院硕士研究生徐昕、栗梦圆、赵鑫华参与了该研究。河北大学附属医院王娅南主任医师、王云副主任医师、张顺主管技师为该研究提供了大力帮助和支持。河北大学生命科学学院DNA损伤修复研究团队吴琛教授、刘秀华教授和闫珍珍研究员为本文的共同通讯作者。

  原文链接：

  https://www.embopress.org/doi/10.15252/embr.202256230

  转自：“iNature”微信公众号

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